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科学家尝试破解基因增强子之谜

2018-05-16 18:10

  图片来历:《科学》

  基因可能是细胞核中的配角,但若是没有强无力的副角阵容,它们也将永久无法发光。跟着DNA调控剂(加强子)的延展,将协助基因在准确的时间和位置启动。虽然研究人员像狗仔队追踪好莱坞明星一样细致查询拜访了基因,加强子仍然身处幕后,其工作道理仍然成谜。不外,近日举行的遗传学会议可能将改变现状:研究人员描述了这些恬静的补救者在哪里以及若何阐扬感化。

  一个研究小组展现了加强子若何维持在对其他信号敏感的准确程度上,以便其仅在准确的时间和位置打开基因。其他人则摸索了细胞若何包裹基因及其加强子,以便它们能得当合作以及DNA若何构成环路,从而将准确的加强子带给靶基因。这些进展有助于摸索基于这些调控因子的医治策略,封闭生病基因和调大健康基因。

  “我们曾经会商了(加强子)很长时间。”瑞士巴塞尔弗雷德里希米歇尔生物医学研究所所长Susan Gasser说,“但此刻我们才真正起头理解它们。”

  当转录因子和其他卵白质绑定在加强子DNA的特殊位置时,加强子就会打开基因。通过胡乱修补一个加强子的序列,美国加州大学伯克利分校的Michael Levine和同事发觉,准绳上,加强子可能对能激活本身的信号更活络。他们研究了Otx基因的加强子,该基因感化于神经系统发育。

  这种Otx加强子能吸引两个卵白质,每个都利用一个分歧的4碱基序列作为着陆点。在Levine的尝试室,Emma Farley随机改变了这些卵白质连系位置外面的碱基。她制造了Otx加强子的约100万个变种,并将每个变种与充任身份识别“条码”的其他序列和一个演讲基因毗连。一种名为海鞘的海洋无脊椎动物能够仅通过暖和电击提取DNA,因而研究人员能容易地制造数千个与各类加强子连系的转基因海鞘胚胎。

  他们发觉,加强子能呈现相当多的变化,并仍能起感化:约10万变体发生了可检测的加强子活性,而且与原始序列比拟,2万变体表示出了更强或更分歧的表达。Levine演讲指出,这2万加强子变体中最活跃的具有一个特殊的DNA模式每个卵白质连系点的两侧有不异的碱基。

  最后,他对原始Otx加强子没有不异且似乎是最佳的侧翼碱基感应困惑不解。但进一步研究显示,“最佳”加强子现实并非最好:它会在错误组织中不恰当地打开Otx。Levine暗示,在天然界,“这个加强子是居心的”。“(连系)程度和特同性之间具有一个买卖。”他指出,可能会被离群卵白质分子激活的剑拔弩张的开关,当其该当开启时却无法开启,将为生物体带来风险。

  但细胞还有第二个策略,以确保加强子恰当运转:将它们与方针基因慎密地“打包”在一路。3年前,马萨诸塞大学医学院生物学家Job Dekker等人演讲称,有证据显示,加强子基因毗连并非无序分离的,而是出此刻“拓扑连系收集”(TAD)中。他们估计,每个TAD包含少量基因和几十个加强子。

  不外,这一理论面对诸多质疑,于是Dekker研究了CFTR基因。在囊胞性纤维症患者体内,这一基因会发生突变。在该团队研究的5种细胞类型中,编码一个离子通道的该基因,会与分歧的加强子彼此感化。在每种环境下,加强子和基因全被发觉于染色体不异的延长位置。

  Dekker 等人暗示,TAD可能是限制基因表露给错误加强子激发的伪激活感化的体例之一,或者它们将有助于确保需要工作的基因同步工作。Levine指出,无论哪种体例,逐步清晰的是,TAD“是基因组布局和功能的最根基单位”。

  这仍留下了一个几何学问题:在一个TAD中,加强子和方针基因凡是相距必然距离,那么它们是若何聚到一路的?谜底似乎是,在TAD 内的DNA环路会将加强子和基因并置。例如,Dekker发觉,5个被研究的细胞类型中有3个能激活CFTR,可是激活感化发生在分歧时间和分歧前提下,而且构成分 http://americanlaserinc.com/liuhecaijihua/2561/

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